欧洲肿瘤内科学大会召开,免疫疗法联合新型靶向药被寄予厚望
澎湃新闻 2023-10-25 15:00

行业媒体Endpoints News报道称,ADC已经站在肿瘤学交易的最前沿,该行业正在将目光投向免疫疗法的联合治疗方案,观察这些治疗方法是否可以协同作用,更好地抑制癌症。

2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于10月20日-24日在西班牙马德里举行,抗体偶联药物(ADC)“百花齐放”。

行业媒体Endpoints News报道称,ADC已经站在肿瘤学交易的最前沿,该行业正在将目光投向免疫疗法的联合治疗方案,观察这些治疗方法是否可以协同作用,更好地抑制癌症。美国跨国药企再生元(REGN.US)制药公司高级副总裁Israel Lowy说:“令人兴奋的是,我们可以将免疫肿瘤学药物与ADC相结合。” 英国跨国药企阿斯利康(AZN.US)肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith说:“(组合)从免疫疗法开始,但除此之外,我们还可以看到其他潜在的组合,可能包括PARP抑制剂。”

ADC是一类由单克隆抗体、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接子组成的新型靶向药物,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性,其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性地输送到肿瘤细胞,在发挥抗癌作用的同时,避免对健康细胞产生影响。20世纪初,ADC的概念被首次提出时,学者将其描述为“魔法子弹”。

近年来,ADC得到肿瘤患者、肿瘤医疗界和生物制药工业界的广泛认可,迅速成为全球生物医药学术界以及工业界的热点领域之一。有数据显示,截至2023年3月,全球已有14款ADC药物获批上市,2022年ADC药物全球销售额达到67.8亿美元,处于临床研究阶段的ADC药物分子超过140个。

促成40亿美元合作的积极数据

10月23日,日本跨国药企第一三共株式会社(Daiichi Sankyo,4568.T)首次公布用于治疗既往接受过治疗的卵巢癌患者的raludotatug deruxtecan(简称R-DXd)的1期临床研究最新数据。

10月20日,美国跨国药企默沙东(MRK.US)与第一三共就三种抗体-药物偶联物(ADC):patritumab deruxtecan(HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan(I-DXd)和raludotatug deruxtecan(R-DXd)达成40亿美元合作,默沙东为R-DXd预付了7.5亿美元。随后2年,默沙东将向第一三共支付15亿美元。未来,默沙东可能支付高达165亿美元的商业化里程碑款项,合作总数额可高达220亿美元。

R-DXd是由第一三共和默沙东联合开发的靶向CDH6(人钙粘蛋白-6)的ADC,CDH6在多种癌症中表达,65%-85%的卵巢癌患者表达CDH6,这与预后不良有关。目前尚无靶向CDH6的癌症疗法被批准用于治疗任何癌症。

第一三共在大会上报告称,在50名晚期或转移性卵巢癌患者中,23名患者在接受R-Dxd治疗后,肿瘤缩小了至少30%,其中有1人肿瘤完全消失。截至2023年7月14日,中位反应持续时间(DOR)为11.2个月,中位无进展生存期(PFS)为7.9个月。

不过,安全性仍是问题。在最高剂量(8.0 mg/kg)剂量下,有2例死亡与间质性肺病有关,这一剂量已在2022年10月被停用,但在安全性和有效性分析中均有显示。另外2名患者在较低剂量(4.8-6.4 mg/kg)下出现2级间质性肺病。此外,15%的患者因治疗突发不良事件而中断治疗。51.7%的患者出现3级或以上突发不良事件,最常见的是贫血、中性粒细胞数量下降、血小板数量下降、疲劳、恶心、呕吐、腹泻和食欲下降。

“明星”Dato-DXd表现不尽如人意 ?

大会上,靶向TROP2的ADC成为焦点。TROP2是一种细胞表面跨膜糖蛋白,在多种肿瘤细胞中高表达,可促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等过程,并且其高表达与肿瘤患者的不良预后密切相关。

Dato-DXd是由第一三共和阿斯利康联合开发的一种特异性靶向TROP2的ADC。2023年7月,Dato-DXd 拿到首个3期临床积极结果:针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的TROPION-Lung01 研究达到无进展生存期(PFS)主要终点。这是首个在肺癌领域取得3期临床研究阳性结果的ADC药物,因此备受业内关注。

此次大会公布了TROPION-Lung01的3期临床试验的具体结果,该试验旨在评估Dato-DXd单药对比目前的标准治疗多西他赛在既往至少接受过一次治疗的携带或不携带驱动基因改变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。

结果显示,Dato-DXd将疾病进展或死亡风险降低了25%。接受Dato-DXd治疗的患者中位无进展生存期(PFS)为4.4个月,而接受多西他赛的患者为3.7个月,两组的总体客观缓解率(cORR)分别为26.4%和12.8%,中位反应持续时间(DoR)分别为7.1个月和5.6个月。在非鳞状亚组人群中,两组的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月。

安全性方面,Dato-DXd治疗最常见的不良事件包括口腔炎和恶心。确定与治疗药物相关的肺间质性疾病(2或3级)在Dato-DXd组的发生率为3.4%。与多西他赛相比,与治疗相关的2或3级不良事件和导致剂量减少或停药的不良反应在Dato-DXd组更为少见。

乳腺癌是Dato-DXd适应症探索的另一重点。10月22日,第一三共报告了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Imfinzi)作为转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗的BEGONIA 1b/2期临床试验最新结果。

试验结果显示,截至过去六个月的额外随访,62名患者中有49名对这一药物组合有反应,总缓解率达79%,其中包括6个完全缓解和43个部分缓解。这两种药物的组合被认为推动了ADC和免疫疗法的结合。

阿斯利康首席医疗官兼肿瘤学首席开发官克里斯蒂安·马萨塞西(Cristian Massacesi)在一份声明中说:“多年来,一线晚期三阴性乳腺癌治疗进展缓慢,需要新的治疗策略来改善这种侵袭性乳腺癌亚型患者的预后。来自BEGONIA试验的最新结果增强了我们对Dato-DXd成为一种潜在创新重要治疗方式的信心,我们迫切期待正在进行的3期三阴性乳腺癌项目的结果。”

但据Endpoints News报道,也有分析师表示,Dato-DXd在乳腺癌和肺癌试验中的表现低于期望,总体上给人留下了负面印象。

例如针对前述非小细胞肺癌相关数据,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的乳腺肿瘤学家Sarat Chandarlapaty表示:“总收益不到两个月,如果开始聚焦受益的主要群体,它会变得更加令人兴奋。”美国纽约大学朗格健康中心(NYU Langone Health)的肿瘤内科医生Joshua Sabari 指出:“ADC的最大问题之一是它们目前都缺乏生物标志物,尤其是TROP2,没有什么办法可以区分谁会对治疗有反应或谁不会,除了驱动突变。”

ADC的多种可能性

同为TROP2 ADC药物,唯一进入3期临床的国产药物——科伦博泰(06990.HK)的SKB264也在大会上披露了HR+/HER-乳腺癌1/2期临床研究最新数据,截至2023年4月12日,试验入组41例患者,中位随访时间8.2个月,38例患者可评估疗效,客观缓解率(ORR)为36.8%(14/38),疾病控制率(DCR)为89.5%,中位缓解持续时间(mDoR)为7.4个月,中位无进展生存期(mPFS)为11.1个月。目前,科伦博泰正在国内启动SKB264用于二线及以上治疗HR+/HER2-乳腺癌的关键3期临床试验。SKB264的mPFS是目前同适应症Trop2 ADC药物中最长的。

全球首个获批用于宫颈癌的ADC药物Tivdak(tisotumab vedotin)的最新数据被认为可能改变宫颈癌治疗的游戏规则。2023年9月4日,美国ADC领军企业之一Seagen(SGEN.O)和丹麦生物制药公司Genmab(GMAB.US)联合宣布,Tivdak的3期临床试验innovaTV 301达到主要研究终点——总生存期(OS)。此前的2021年9月20日,美国食品药品监督管理局(FDA)基于innovaTV 204阳性结果加速批准其上市申请,innovaTV 301的结果会作为全面批准的关键确证性研究。

此次ESMO会议公布了innovaTV 301的具体数据:Tivdak组约11名患者的中位总生存期为11.5个月,比化疗组长2个月。与化疗组相比,Tivdak组患者死亡风险降低30%。美国加州大学欧文分校(University of California)妇科肿瘤学家Krishnansu Tewari表示:“这是一个巨大的未被满足的临床需求。”

另有一项ADC药物3期临床研究数据公布后引发全场起立鼓掌。10月22日,英国巴茨癌症中心(Barts Cancer Institute)主任Thomas Powles在ESMO大会上展示了Seagen和安斯泰来的ADC药物Padcev与默沙东的Keytruda作为晚期膀胱癌的首选治疗选择的3期研究结果,与标准治疗化疗相比,该组合可以将总生存期和无进展生存期翻倍,且其适用的患者群体比目前批准的药物更广泛,Seagen认为这几乎可以使符合条件的患者群体增加一倍。

美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)膀胱癌研究主管Andrea Apolo称,该组合是以前未经治疗的膀胱癌患者的“新护理标准”。

参考资料:

1.https://endpts.com/early-data-on-daiichi-sankyos-merck-partnered-adc-astrazenecas-dato-dxd-combo-more-from-seagen-esmo23-roundup/

2.https://endpts.com/astrazeneca-daiichi-sankyo-present-more-data-from-trop2-antibody-drug-conjugate-in-breast-lung-cancer-esmo23/

3.https://endpts.com/decade-of-the-adcs-antibody-drug-conjugates-bounce-back-as-oncologys-hottest-class-esmo23/

4.刘文超,李鸿峰,胡朝红.抗体偶联药物的技术现状和展望[J].生物化学与生物物理进4.展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.

5.https://endpts.com/padcev-keytruda-combo-sets-new-standard-of-care-in-bladder-cancer-at-esmo/

(来自:澎湃新闻)


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